Badanie INDAPACHLOR – porównanie skuteczności tiazydów w kamicy nerkowej

Jak zaprojektowano badanie INDAPACHLOR?

Badanie INDAPACHLOR to randomizowane, podwójnie zaślepione badanie cross-over, które ma na celu porównanie skuteczności trzech najczęściej stosowanych tiazydów w zapobieganiu kamicy nerkowej. Projekt badania zakłada trzy okresy leczenia, trzy schematy terapeutyczne i sześć sekwencji podawania leków, co pozwoli na rygorystyczne porównanie efektywności indapamidu, chlortalidonu i hydrochlorotiazydu.

Badana populacja obejmuje dorosłych pacjentów z nawracającą kamicą nerkową, którzy doświadczyli co najmniej dwóch epizodów kamicy w ciągu ostatnich 10 lat przed randomizacją. Kryteria włączenia wymagają, aby u pacjentów w przeszłości stwierdzono kamienie zawierające co najmniej 50% szczawianu wapnia, fosforanu wapnia lub mieszaniny obu. Z badania wykluczono pacjentów z wtórnymi przyczynami nawracającej kamicy wapniowej, przyjmujących określone leki (m.in. diuretyki, inhibitory anhydrazy węglanowej, leki alkilizujące), a także osoby z przewlekłą chorobą nerek (eGFR <30 ml/min) i innymi istotnymi schorzeniami.

Jakie są wyzwania w profilaktyce kamicy nerkowej?

Nefrolitiaza jest najczęstszą chorobą nerek na świecie, dotykającą do 20% mężczyzn i 10% kobiet w ciągu ich życia. Zarówno częstość występowania, jak i zapadalność na kamicę nerkową wzrosły w ostatnich dekadach we wszystkich grupach demograficznych. Kamienie nerkowe są nie tylko wysoce nawrotowe i niezwykle bolesne, ale prowadzą również do znacznych kosztów, zwiększonej chorobowości i obniżonej jakości życia.

Większość kamieni nerkowych składa się ze szczawianu wapnia, fosforanu wapnia lub kombinacji obu. Najczęstszą nieprawidłowością metaboliczną u pacjentów z kamicą nerkową jest hiperkalciuria. Przesycenie moczu jest siłą napędową krystalizacji, a tym samym tworzenia kamieni nerkowych. Wydzielanie wapnia z moczem przyczynia się do przesycenia zarówno szczawianu wapnia, jak i fosforanu wapnia, zwiększając ryzyko tworzenia kamieni.

Tiazydowe i tiazydopodobne diuretyki, powszechnie znane jako “tiazydy”, zmniejszają wydalanie wapnia z moczem i od ponad 50 lat stanowią podstawę farmakologicznej profilaktyki nawrotów kamicy nerkowej. Skuteczność tiazydów w zapobieganiu nawrotom kamicy nerkowej była oceniana w kilku randomizowanych badaniach kontrolowanych, jednak wszystkie te badania miały istotne ograniczenia metodologiczne. Niedawno przeprowadzone badanie NOSTONE wykazało, że hydrochlorotiazyd, najczęściej stosowany i najlepiej zbadany tiazyd, nie zapobiega skutecznie nawrotom kamicy nerkowej i wiąże się z istotnymi działaniami niepożądanymi.

Brak skuteczności hydrochlorotiazydu w badaniu NOSTONE, niedawne obawy dotyczące raka skóry związanego z długotrwałym stosowaniem hydrochlorotiazydu oraz brak skutecznych i dobrze tolerowanych alternatyw dla profilaktyki nawrotów prawdopodobnie doprowadzą do przesunięcia preferencji przepisywania na dwa tiazydopodobne diuretyki: indapamid i chlortalidon, które są bardziej potentne i mają znacznie dłuższy okres półtrwania w porównaniu z hydrochlorotiazydem.

Na czym polega ocena skuteczności terapii?

Głównym punktem końcowym badania jest zmiana względnych współczynników przesycenia (relative supersaturation ratios) szczawianu wapnia i fosforanu wapnia od wartości wyjściowej do 28. dnia każdego okresu leczenia. Współczynniki te są uznawanymi wskaźnikami zastępczymi ryzyka nawrotu kamicy i będą obliczane przy użyciu programu EQUIL2 na podstawie pomiarów odpowiednich parametrów w 24-godzinnych zbiórkach moczu. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują zmiany w parametrach krwi i moczu, w tym stężeń elektrolitów, hormonów i metabolitów.

Systematyczny przegląd literatury wykazał, że indapamid w dawkach 1,5-2,5 mg dziennie powodował 35-53% redukcję kalciurii w porównaniu z wartościami wyjściowymi, bez wyraźnego efektu zależnego od dawki. Chlortalidon w dawkach 25-100 mg dziennie wykazywał 22-56% redukcję kalciurii. Wartości te przewyższają redukcję kalciurii obserwowaną przy stosowaniu hydrochlorotiazydu w badaniu NOSTONE (9-17% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, 15-16% w porównaniu z placebo). W odniesieniu do cytrynianów w moczu, przy stosowaniu indapamidu odnotowano od braku zmian do 32% redukcji, a przy chlortalidonie 25 mg dziennie – 19% redukcję.

Jakie procedury i analizy towarzyszą badaniu INDAPACHLOR?

Nie znaleziono danych dotyczących wpływu chlortalidonu na względne współczynniki przesycenia u ludzi. Dla indapamidu dawka 2,5 mg dziennie powodowała 54% redukcję względnego współczynnika przesycenia szczawianu wapnia i 22% redukcję względnego współczynnika przesycenia fosforanu wapnia w porównaniu z wartościami wyjściowymi. U pacjentów otrzymujących hydrochlorotiazyd w badaniu NOSTONE nie zaobserwowano istotnych redukcji względnych współczynników przesycenia szczawianu wapnia i fosforanu wapnia w porównaniu z wartościami wyjściowymi i pacjentami otrzymującymi placebo.

W badaniu INDAPACHLOR pacjenci będą randomizowani w stosunku 1:1:1 do otrzymywania każdego z trzech badanych leków – indapamidu (2,5 mg dziennie), chlortalidonu (25 mg dziennie) i hydrochlorotiazydu (50 mg dziennie) – w losowej kolejności. Każda faza leczenia będzie trwała 28 dni, po czym nastąpi okres wypłukiwania trwający 28-56 dni w celu wyeliminowania efektów przeniesienia (okres wypłukiwania uwzględnia różnice w okresach półtrwania leków: chlortalidon 40-50 godzin, hydrochlorotiazyd 6-15 godzin, indapamid 14-18 godzin).

Uczestnicy, badacze, w tym cały personel kontaktujący się z uczestnikami, oraz statystycy pozostaną zaślepieni na przydział leczenia do czasu zakończenia wszystkich analiz. Listy randomizacyjne zostaną przygotowane przez niezależnego statystyka z Departamentu Badań Klinicznych Uniwersytetu w Bernie, aby zapewnić ukrycie alokacji.

Hipokaliemia, będąca częstym działaniem niepożądanym tiazydów i związana przyczynowo z rozwojem hipocytraturii, będzie monitorowana i leczona. W przypadku łagodnej hipokaliemii (3,0-3,4 mmol/l) rozpocznie się suplementację 40 mmol chlorku potasu dziennie, a przy umiarkowanej hipokaliemii (2,5-2,9 mmol/l) – 80 mmol dziennie. Ciężka hipokaliemia (<2,5 mmol/l) będzie skutkować wycofaniem pacjenta z badania.

Uczestnicy badania otrzymają niefarmakologiczne zalecenia dotyczące profilaktyki kamicy zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Zalecenia będą obejmować zwiększone spożycie płynów z dobowym rytmem picia w celu zapewnienia dziennej objętości moczu co najmniej 2-2,5 l, zrównoważoną dietę bogatą w warzywa i błonnik, o normalnej zawartości wapnia (1-1,2 g/dzień), ale ograniczonej zawartości chlorku sodu (4-6 g/dzień) i białka zwierzęcego (0,8-1 g/kg/dzień).

Kalkulacja wielkości próby oparta jest na założeniu 20% redukcji względnych współczynników przesycenia przy stosowaniu indapamidu lub chlortalidonu w porównaniu z hydrochlorotiazydem. Taka redukcja przekładałaby się na klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka nawrotu. Wcześniejsze badania wykazały, że 20% redukcja względnego współczynnika przesycenia szczawianu wapnia po tygodniu w porównaniu z wartościami wyjściowymi wiązała się z 16% redukcją nawrotów w ciągu 5-letniego okresu obserwacji. Analiza post hoc badania NOSTONE wykazała podobne wyniki. Na podstawie przyjętych metod i założeń, całkowita wielkość próby wynosi 99 pacjentów.

Do analizy pierwotnej wykorzystane zostaną liniowe modele efektów mieszanych do analizy logarytmicznie przekształconych wyników. Efekty stałe będą obejmować logarytmicznie przekształconą wartość wyjściową, leczenie (kategoryczne) i okres (kategoryczny), z losowym punktem przecięcia dla każdego uczestnika. Zostaną obliczone względne różnice (współczynniki) między parami terapii. Względna zmiana od wartości wyjściowej do 28. dnia zostanie dodatkowo oszacowana dla każdego leczenia.

Badanie INDAPACHLOR rozpoczęło rekrutację w grudniu 2024 r. i do momentu zgłoszenia zrekrutowano 28 uczestników. Badanie prawdopodobnie zakończy się w czerwcu 2027 r., a pierwsze wyniki spodziewane są w czwartym kwartale 2027 r. Wyniki tego badania mogą mieć istotne implikacje dla praktyki klinicznej, potencjalnie prowadząc do zmiany w wyborze tiazydów stosowanych w profilaktyce kamicy nerkowej.

Podsumowanie

Badanie INDAPACHLOR to randomizowane, podwójnie zaślepione badanie cross-over, którego celem jest porównanie skuteczności indapamidu, chlortalidonu i hydrochlorotiazydu w zapobieganiu kamicy nerkowej. Badanie obejmuje dorosłych pacjentów z nawracającą kamicą wapniową, którzy doświadczyli minimum dwóch epizodów w ciągu ostatniej dekady. Głównym punktem końcowym jest zmiana względnych współczynników przesycenia szczawianu i fosforanu wapnia. Wcześniejsze dane wskazują, że indapamid i chlortalidon mogą być skuteczniejsze w redukcji kalciurii niż hydrochlorotiazyd, którego efektywność została zakwestionowana w badaniu NOSTONE. Badanie rozpoczęło się w grudniu 2024 roku, a jego wyniki, spodziewane w czwartym kwartale 2027 roku, mogą znacząco wpłynąć na wybór tiazydów w profilaktyce kamicy nerkowej.