Indapamid vs hydrochlorotiazyd w hiperkalciurii i kamicy

Jak przeprowadzono badanie porównujące indapamid z hydrochlorotiazydem?

W randomizowanym prospektywnym badaniu klinicznym przeprowadzonym w ośrodku Son Espases University Hospital w Palma de Mallorca porównano skuteczność i bezpieczeństwo niskich dawek indapamidu (1,5 mg/dzień) i hydrochlorotiazydu (25 mg/dzień) w leczeniu idiopatycznej hiperkalciurii (IH) u pacjentów z kamicą nerkową. Badanie zostało zarejestrowane i zatwierdzone przez odpowiednie komisje etyczne (CI-374-20, IB 4273/20 EPA).

Do badania włączono 101 pacjentów w wieku 18-65 lat z historią kamicy nerkowej i idiopatyczną hiperkalciurią (>250 mg/dobę dla kobiet, >300 mg/dobę dla mężczyzn), przy braku hiperkalcemii i z prawidłowymi poziomami PTH, kalcytriolu i fosforu. Wykluczono pacjentów z aktywnym zakażeniem dróg moczowych, GFR <60 ml/min/1,73 m², niskim ciśnieniem krwi, przyjmujących leki wpływające na metabolizm wapnia oraz z chorobami kości i innymi schorzeniami (nadczynność przytarczyc, nadczynność tarczycy, kwasica kanalikowa dystalna, szpiczak mnogi, nowotwory, sarkoidoza, choroba Cushinga). Pacjentów randomizowano do dwóch grup: 53 otrzymało indapamid, a 48 hydrochlorotiazydu.

Dlaczego idiopatyczna hiperkalciuria jest kluczowa w kamicy nerkowej?

Idiopatyczna hiperkalciuria stanowi najczęstsze zaburzenie metaboliczne u pacjentów z kamicą nerkową, dotykając 40-50% osób z kamicą, 35-40% ich bliskich krewnych i 5-10% populacji ogólnej. Charakteryzuje się zwiększonym wydalaniem wapnia z moczem przy braku hiperkalcemii i innych znanych przyczyn hiperkalciurii. Zaburzenie to wynika z nieprawidłowego transportu wapnia w jelicie, nerkach i kościach, na co wpływ mają czynniki genetyczne i dietetyczne.

Jakie były główne punkty końcowe badania?

Głównym punktem końcowym badania była ocena różnic w częstości występowania działań niepożądanych między obiema grupami. Dodatkowo analizowano skuteczność terapeutyczną (redukcja kalciurii), zmiany w 24-godzinnych profilach metabolicznych moczu, adherencję do leczenia oraz wpływ na ciśnienie krwi i epizody kamicowe. Pacjenci byli obserwowani przez 18 miesięcy, z wizytami kontrolnymi w 3, 6, 12 i 18 miesiącu.

W grupie indapamidu 12 pacjentów (22,6%) nie ukończyło badania, w tym 8 (15%) z powodu działań niepożądanych (świąd, zawroty głowy, poliuria, dyskomfort). W grupie hydrochlorotiazydu 6 pacjentów (12,4%) nie ukończyło badania, w tym 3 (6,2%) z powodu nieobecności na wizytach kontrolnych i 3 (6,2%) z powodu działań niepożądanych, w tym jeden przypadek umiarkowanej hipokaliemii (2,6 mEq/L) ze zmianami w EKG. Wśród 83 pacjentów, którzy ukończyli 18-miesięczną obserwację, 4 doświadczyło działań niepożądanych (2 w grupie indapamidu: zaparcia i hiperurykemia; 2 w grupie hydrochlorotiazydu: utrzymująca się hipertriglicerydemia). Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie działań niepożądanych.

Czy leki różnią się skutecznością w obniżaniu kalciurii?

Oba leki skutecznie obniżały dobowe wydalanie wapnia z moczem, bez istotnych różnic między grupami. Hydrochlorotiazyd wykazywał szybszy efekt, obniżając wydalanie wapnia do wartości prawidłowych już w trzecim miesiącu, podczas gdy indapamid wymagał 6 miesięcy do osiągnięcia podobnego efektu. Po 18 miesiącach indapamid spowodował średnie zmniejszenie kalciurii o 38,4%, a hydrochlorotiazyd o 33,8% (p = 0,145). Wyższy odsetek pacjentów w grupie indapamidu (90,2%) w porównaniu z grupą hydrochlorotiazydu (85,7%) utrzymywał prawidłowe poziomy wapnia w moczu po 18 miesiącach, choć różnica nie była statystycznie istotna (p = 0,526).

Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami w zakresie objętości moczu, cytraturii, urikosurii, fosfaturii, magnesurii, magnezemii, natremii czy kalemii. Oba leki zwiększały stężenie kwasu moczowego w surowicy, bez różnic między grupami. Indapamid znacząco zmniejszał poziom β-crosslaps (p = 0,049), wskazując na potencjalne działanie ochronne dla kości. Oba leki obniżały stężenie cholesterolu LDL (bardziej znacząco w przypadku hydrochlorotiazydu, co może czynić ten lek preferowanym wyborem dla pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego) i nieznacznie podwyższały poziom trójglicerydów.

W jaki sposób leki wpływają na ciśnienie tętnicze i epizody kamicy?

Oba leki istotnie obniżały ciśnienie tętnicze skurczowe i rozkurczowe, bez znaczących różnic między grupami. Spośród 83 pacjentów, którzy ukończyli badanie, 15 doświadczyło epizodów kamicowych (7 w grupie indapamidu vs. 8 w grupie hydrochlorotiazydu), bez istotnych różnic między grupami (p = 0,815). Siedmiu pacjentów (8,4%) miało bezobjawowe wydalenie kamieni, a ośmiu (9,6%) doświadczyło łagodnego dyskomfortu. Większość pacjentów doświadczyła jednego epizodu, a wszystkie przypadki leczono zachowawczo, bez konieczności interwencji chirurgicznej.

Czym wyróżnia się niniejsze badanie na tle wcześniejszych?

Badanie to jest pierwszym, które bezpośrednio porównuje skuteczność i bezpieczeństwo niskich dawek indapamidu i hydrochlorotiazydu w leczeniu idiopatycznej hiperkalciurii. Wcześniejsze badania, jak te przeprowadzone przez Lemieux G. i wsp. (1986) oraz Martins MC i wsp. (1996), oceniały efekty standardowych dawek tych leków w krótszych okresach obserwacji. Lemieux G. wykazał 52% redukcję wydalania wapnia z moczem przy stosowaniu indapamidu 2,5 mg/dzień przez 3 miesiące, podobnie jak przy hydrochlorotiazydu 100 mg/dzień. Martins MC porównał hydrochlorotiazyd 50 mg/dzień z indapamidem 2,5 mg/dzień przez 3 miesiące, obserwując znaczące redukcje kalciurii bez różnic między lekami.

Badanie wykazało, że niskie dawki indapamidu (1,5 mg/dzień) i hydrochlorotiazydu (25 mg/dzień) są skuteczne i bezpieczne w leczeniu idiopatycznej hiperkalciurii, bez istotnych różnic w zakresie działań niepożądanych czy adherencji do leczenia. Hydrochlorotiazyd wykazuje tendencję do szybszego obniżania wydalania wapnia z moczem, co może być korzystne dla pacjentów z nawracającą kamicą, podczas gdy indapamid wydaje się być związany z wyższym odsetkiem długoterminowej normalizacji kalciurii i potencjalnym działaniem ochronnym na kości. Wybór leku powinien być dostosowany do indywidualnego profilu pacjenta, uwzględniając tempo potrzebnej redukcji kalciurii oraz współistniejące schorzenia.

Jakie ograniczenia wskazuje przeprowadzone badanie?

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym jednoośrodkowy charakter i stosunkowo małą liczebność próby. Moc statystyczna mogła być niewystarczająca do wykrycia mniejszych, ale potencjalnie istotnych różnic w drugorzędowych punktach końcowych. Dłuższy okres obserwacji byłby potrzebny do dokładniejszej oceny nawrotów kamicy. Działania niepożądane były zgłaszane samodzielnie, co mogło wprowadzić błąd raportowania. Spożycie pokarmów nie było kontrolowane, co mogło wpłynąć na wyniki metaboliczne i skuteczność leczenia. Ponadto, brak grupy placebo ogranicza możliwość oceny efektów leczenia w porównaniu z brakiem interwencji.

Potrzebne są dalsze badania z dłuższym okresem obserwacji, aby ocenić nawroty kamicy nerkowej, metabolizm kostny i czynniki predykcyjne indywidualnej odpowiedzi na leczenie.

Podsumowanie

Randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone w Son Espases University Hospital porównało skuteczność i bezpieczeństwo niskich dawek indapamidu (1,5 mg/dzień) oraz hydrochlorotiazydu (25 mg/dzień) w leczeniu idiopatycznej hiperkalciurii u 101 pacjentów z kamicą nerkową. Idiopatyczna hiperkalciuria stanowi najczęstsze zaburzenie metaboliczne u chorych z kamicą nerkową, dotykając 40-50% pacjentów. W 18-miesięcznej obserwacji oba leki wykazały podobną skuteczność w obniżaniu dobowego wydalania wapnia z moczem, odpowiednio o 38,4% dla indapamidu i 33,8% dla hydrochlorotiazydu, bez istotnych statystycznie różnic między grupami. Hydrochlorotiazyd działał szybciej, normalizując poziomy wapnia już w trzecim miesiącu, podczas gdy indapamid wymagał sześciu miesięcy. Po 18 miesiącach wyższy odsetek pacjentów w grupie indapamidu utrzymywał prawidłowe poziomy wapnia w moczu (90,2% vs 85,7%), choć różnica nie była statystycznie istotna. Indapamid wykazał potencjalne działanie ochronne na kości poprzez zmniejszenie poziomu β-crosslaps, natomiast hydrochlorotiazyd skuteczniej obniżał cholesterol LDL. Częstość działań niepożądanych była podobna w obu grupach, z nieznacznie wyższym odsetkiem przerwań leczenia w grupie indapamidu (15% vs 6,2%). Oba leki istotnie obniżały ciśnienie tętnicze i nie różniły się pod względem częstości epizodów kamicowych. Jest to pierwsze badanie bezpośrednio porównujące te leki w niskich dawkach, a wybór preparatu powinien uwzględniać indywidualny profil pacjenta, tempo wymaganej redukcji kalciurii oraz współistniejące schorzenia.