Indapamid w leczeniu nadciśnienia – który preparat wybrać?

Czy indapamid rewolucjonizuje terapię nadciśnienia?

Porównanie dwóch form indapamidu w leczeniu nadciśnienia – nowe dane z badania obserwacyjnego

Diuretyki tiazydopodobne, w tym indapamid, są obecnie zalecane jako leki pierwszego wyboru w leczeniu nadciśnienia tętniczego, szczególnie u starszych pacjentów, zgodnie z aktualnymi wytycznymi europejskimi i amerykańskimi. W przeciwieństwie do tych zaleceń, brytyjskie wytyczne NICE (NG136) nie rekomendują żadnych diuretyków, w tym tiazydowych i tiazydopodobnych, jako leczenia pierwszego rzutu w nadciśnieniu. Zamiast tego NICE sugeruje stosowanie diuretyków tiazydopodobnych w preferencji do konwencjonalnych diuretyków tiazydowych tylko wtedy, gdy leczenie diuretyczne jest wskazane, w drugim lub trzecim etapie leczenia nadciśnienia.

W Wielkiej Brytanii indapamid dostępny jest w dwóch różnych postaciach: o natychmiastowym uwalnianiu (immediate release, IR – tabletki 2,5 mg) oraz o zmodyfikowanym uwalnianiu (modified release, MR – tabletki 1,5 mg o przedłużonym uwalnianiu). Obie formulacje mają charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne – szczytowe stężenia osiągane są w ciągu 1-2 godzin dla formy IR i 12 godzin dla formy MR. Chociaż wcześniejsze badania wykazały, że formulacja MR ma korzystniejsze właściwości farmakokinetyczne, do tej pory nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego długoterminową skuteczność obu postaci leku.

Brytyjscy naukowcy przeprowadzili zakrojone na szeroką skalę badanie obserwacyjne, aby ocenić trendy w przepisywaniu obu form indapamidu oraz porównać ich skuteczność w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym i śmiertelności u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Badanie oparto na danych z bazy IQVIA Medical Research Data UK, która obejmuje około 6% populacji Wielkiej Brytanii. Wcześniejsze badania potwierdziły trafność tej bazy danych do badań farmakoepidemiologicznych oraz jej reprezentatywność dla populacji brytyjskiej.

Badacze przeanalizowali dane 86 388 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy rozpoczęli leczenie indapamidem w latach 2005-2020. Wśród nich 30 021 osób rozpoczęło terapię formą MR, a 56 367 formą IR. Mediana wieku pacjentów wynosiła około 67 lat, a około 43% stanowili mężczyźni. Średni czas od pierwszej diagnozy nadciśnienia wynosił 9,1 lat w grupie MR i 9,6 lat w grupie IR. Pacjenci byli obserwowani przez średnio 53 miesiące w grupie MR i 44 miesiące w grupie IR.

Jakie różnice wykazuje skuteczność formulacji MR i IR?

Interesującym odkryciem było zaobserwowanie wyraźnego wzrostu przepisywania formy IR indapamidu po 2011 roku, podczas gdy przepisywanie formy MR utrzymywało się na względnie stałym poziomie. W styczniu 2005 roku odsetek użytkowników indapamidu MR i IR wśród wszystkich pacjentów z nadciśnieniem wynosił odpowiednio 0,71% i 0,43%. Do grudnia 2020 roku odsetek użytkowników IR wzrósł do 2,31%, podczas gdy odsetek użytkowników MR pozostał na poziomie 0,79%. “Nasze badanie wykazało znaczący wzrost przepisywania indapamidu o natychmiastowym uwalnianiu po zmianach w wytycznych NICE w 2011 roku, co może odzwierciedlać inicjatywy na poziomie praktyk lekarskich lub grup komisyjnych mające na celu zmianę praktyki przepisywania z uwagi na niższy koszt formulacji IR” – zauważają autorzy.

W analizie intention-to-treat (oceniającej efekt rozpoczęcia leczenia) nie stwierdzono istotnych różnic między obiema formulacjami w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym czy śmiertelności ogólnej. Pięcioletnia skumulowana częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych wynosiła 3,18% dla indapamidu MR i 3,21% dla indapamidu IR, co odpowiada współczynnikowi ryzyka 0,99 (95% CI 0,90-1,08). Podobnie, pięcioletnia skumulowana częstość śmiertelności ogólnej wynosiła 8,23% dla indapamidu MR i 8,44% dla indapamidu IR, z różnicą bezwzględnego ryzyka -0,21% i współczynnikiem ryzyka 0,97 (95% CI 0,92-1,02).

Jednak w analizie per protocol (oceniającej efekt ciągłego stosowania leku) pacjenci, którzy konsekwentnie stosowali indapamid MR, mieli o 0,39% niższe bezwzględne ryzyko (19% niższe ryzyko względne) zdarzeń sercowo-naczyniowych w ciągu pięciu lat w porównaniu z pacjentami stosującymi konsekwentnie indapamid IR. Pięcioletnia skumulowana częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych wynosiła 1,54% dla indapamidu MR i 1,93% dla indapamidu IR, co odpowiada współczynnikowi ryzyka 0,81 (95% CI 0,68-0,98). Nie zaobserwowano różnicy w śmiertelności ogólnej między obiema grupami – pięcioletnia skumulowana częstość śmiertelności wynosiła 4,64% dla indapamidu MR i 4,42% dla indapamidu IR.

Co istotne, ponad 75% pacjentów w obu grupach przerwało leczenie lub zmieniło formulację w ciągu pierwszych pięciu lat obserwacji. “Odkryliśmy, że więcej niż połowa użytkowników indapamidu przerwała leczenie lub zmieniła formulację w ciągu pierwszych dwóch lat obserwacji, osiągając trzy czwarte użytkowników do piątego roku obserwacji” – podkreślają autorzy. Jest to zgodne z wcześniej raportowanymi wskaźnikami przerwania leczenia diuretykami w praktyce klinicznej (42% wytrwałości po dwóch latach), ale znacznie wyższe niż w kontrolowanych badaniach klinicznych, takich jak HYVET, gdzie >90% pacjentów pozostało na leczeniu indapamidem po dwóch latach.

Analiza podgrup wykazała, że pacjenci bez cukrzycy oraz osoby przyjmujące mniej równoczesnych leków przeciwnadciśnieniowych (0-1) mogą odnosić większe korzyści z formulacji MR w redukcji ryzyka zawału serca. W analizie per protocol, pacjenci bez cukrzycy mieli niższe ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych przy stosowaniu indapamidu MR w porównaniu z IR (współczynnik ryzyka 0,76, 95% CI 0,61-0,94), podczas gdy u pacjentów z cukrzycą nie zaobserwowano takiej różnicy (współczynnik ryzyka 1,00, 95% CI 0,73-1,39). Podobnie, pacjenci przyjmujący 0-1 innych leków przeciwnadciśnieniowych mieli większe korzyści z indapamidu MR (współczynnik ryzyka 0,62, 95% CI 0,46-0,83) niż pacjenci przyjmujący dwa lub więcej leków przeciwnadciśnieniowych (współczynnik ryzyka 0,97, 95% CI 0,77-1,22). “Te analizy są eksploracyjne i wyniki należy interpretować z ostrożnością ze względu na ryzyko wielokrotnego testowania i błędu selekcji” – zaznaczają badacze.

Warto również zwrócić uwagę na mechanizmy, które mogą leżeć u podstaw zaobserwowanych różnic między formulacjami indapamidu. Forma o zmodyfikowanym uwalnianiu (MR) charakteryzuje się wolniejszą absorpcją i osiąga szczytowe stężenie po około 12 godzinach, podczas gdy forma o natychmiastowym uwalnianiu (IR) osiąga szczyt w ciągu 1-2 godzin. To przekłada się na mniejsze wahania stężenia leku w przypadku formy MR, co może być istotne, biorąc pod uwagę, że dzienne i nocne wartości ciśnienia krwi mają różne związki ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności sercowo-naczyniowej i ogólnej.

Szczególnie interesujące jest to, że analiza per protocol wykazała bardziej wyraźny efekt formy MR w redukcji ryzyka zawału serca niż udaru mózgu. Może to sugerować, że stabilniejszy profil farmakokinetyczny formy MR zapewnia lepszą ochronę przed zdarzeniami wieńcowymi. “Nasze dane sugerują, że pacjenci, którzy konsekwentnie stosują indapamid o zmodyfikowanym uwalnianiu, mogą uzyskać dodatkowe korzyści w zakresie redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, szczególnie zawału serca” – wskazują badacze.

Czy badanie odzwierciedla rzeczywistą praktykę kliniczną?

Jednym z ograniczeń badania, na które zwracają uwagę autorzy, jest fakt, że opierało się ono na danych z recept, a nie na rzeczywistym przyjmowaniu leków. Nie można było ustalić, czy przepisane leki zostały faktycznie wykupione i przyjęte przez pacjentów. To podejście mogło powodować błędne klasyfikacje interwencji i przesunąć wyniki w kierunku zerowym. Ponadto, badanie mogło mieć błędy pomiarowe. Badacze nie mogli uzyskać danych z placówek opieki specjalistycznej, co mogło prowadzić do niedoszacowania wszystkich zdarzeń sercowo-naczyniowych. Chociaż wcześniejsze badanie wykazało wysoką dodatnią wartość predykcyjną wykorzystania danych z podstawowej opieki zdrowotnej w identyfikacji diagnoz zdarzeń sercowo-naczyniowych, badacze mogli niedoszacować bezwzględne ryzyko.

Badacze zaobserwowali również, że duża część danych dotyczących grupy etnicznej pacjentów była niedostępna, co uniemożliwiło dalsze badanie możliwości uogólnienia wyników na niedostatecznie reprezentowane populacje w Wielkiej Brytanii. Jest to istotne ograniczenie, biorąc pod uwagę, że odpowiedź na leki przeciwnadciśnieniowe może różnić się w zależności od pochodzenia etnicznego.

Czas obserwacji w analizie per protocol był zauważalnie skrócony z powodu potencjalnego nieprzestrzegania leczenia indapamidem. Ten krótki okres obserwacji zmniejszył moc analiz. Ponadto, badacze stwierdzili wysokie wskaźniki przerwania lub zmiany leczenia indapamidem, ale nie mogli zbadać dokładnego powodu zmian w leczeniu (tj. z powodu nieprzestrzegania zaleceń lub klinicznie uzasadnionych zmian). Co więcej, nie ma pewności co do mechanizmu cenzurowania per protocol i czy ten mechanizm jest niezależny od wyników, co stanowi dodatkowe wyzwania w interpretacji wyników z analizy per protocol.

Badanie to było analizą obserwacyjną bez randomizacji, i pomimo zastosowania aktywnego komparatora i dostosowania do wielu czynników zakłócających, nie można całkowicie wykluczyć efektu resztkowego zakłócenia. To resztkowe zakłócenie może wynikać z niezmierzonych zmiennych na poziomie indywidualnego pacjenta, lekarza lub praktyki grupowej, odzwierciedlając nielosowe praktyki przepisywania formulacji MR i IR. Mogło również wystąpić niezmierzone zakłócenie dla przerwania lub zmiany leczenia, co mogło zwiększyć ryzyko błędu przez zakłócenie w analizie per protocol, pomimo zastosowania modeli odwrotnego prawdopodobieństwa cenzurowania.

Co ciekawe, badanie wykazało, że po 2011 roku nastąpił znaczny wzrost przepisywania indapamidu IR, co zbiegło się z wprowadzeniem zmian w wytycznych NICE. “Z wyższym kosztem nabycia leków związanym z formulacjami o zmodyfikowanym uwalnianiu (około cztery razy droższe) i przy braku dowodów na długoterminową porównywalną skuteczność preparatów o zmodyfikowanym i natychmiastowym uwalnianiu, inicjatywy mające na celu zmianę praktyki przepisywania z indapamidu MR na IR w okresie badania mogły mieć miejsce na poziomie praktyki ogólnej lub grupy komisji klinicznej” – sugerują autorzy.

Jak dopasować wybór formulacji do indywidualnych potrzeb pacjenta?

Jakie są praktyczne implikacje tych wyników? Indapamid IR wydaje się być opłacalną opcją w ogólnej populacji z nadciśnieniem, biorąc pod uwagę podobną skuteczność początkową i niższy koszt (forma MR jest około czterokrotnie droższa). Jednak u pacjentów, którzy prawdopodobnie będą przestrzegać długoterminowego leczenia, forma MR może zapewniać dodatkowe korzyści kardioprotekcyjne.

Czy zatem forma MR indapamidu powinna być preferowana u wybranych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym? Autorzy badania są ostrożni w formułowaniu jednoznacznych rekomendacji: “Ze względu na obserwowany niski wskaźnik wytrwałości w leczeniu indapamidem nie możemy zalecać stosowania MR zamiast IR indapamidu na podstawie naszych wyników. Dalsze badania czynników wpływających na przestrzeganie leczenia indapamidem pomogłyby lepiej zrozumieć, kiedy i kto może skorzystać z długotrwałego leczenia indapamidem MR”.

Autorzy badania podkreślają: “Klinicyści powinni rozważyć rzeczywistą skuteczność wraz z przestrzeganiem zaleceń przez pacjentów, tolerancją i preferencjami przy wyborze między formulacjami MR i IR do długoterminowego leczenia nadciśnienia”.

W praktyce klinicznej wybór między formulacjami indapamidu powinien uwzględniać nie tylko potencjalne korzyści kliniczne, ale także kwestie adherencji, tolerancji oraz preferencji pacjenta. Pacjenci, którzy mają trudności z przestrzeganiem zaleceń terapeutycznych, mogą nie odnieść dodatkowych korzyści z formy MR, natomiast u pacjentów z dobrą adherencją, forma MR może zapewnić lepszą ochronę przed zdarzeniami sercowo-naczyniowymi. Suboptymalna adherencja do diuretyków może być związana z ich charakterystycznymi działaniami niepożądanymi, takimi jak hiponatremia, częste oddawanie moczu i zaburzenia erekcji.

Badanie to skłania również do refleksji nad względną skutecznością indapamidu w porównaniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. W Wielkiej Brytanii, w przeciwieństwie do innych systemów opieki zdrowotnej, diuretyki zostały w dużej mierze zastąpione przez blokery kanału wapniowego i inhibitory układu renina-angiotensyna jako leki przeciwnadciśnieniowe pierwszego rzutu. “Wcześniejsze badania kliniczne porównujące indapamid MR z enalaprilem wykazały równoważność indapamidu MR w obniżaniu ciśnienia krwi i wyższość w redukcji wskaźnika masy lewej komory” – przypominają autorzy.

Badanie to podkreśla również wartość analiz opartych na danych z rzeczywistej praktyki klinicznej. Chociaż randomizowane badania kliniczne pozostają złotym standardem w ocenie skuteczności leków, badania obserwacyjne emulujące próby kliniczne mogą dostarczyć cennych informacji o efektywności terapii w warunkach rzeczywistych.

Potrzebne są dalsze prospektywne badania, aby potwierdzić wyniki dotyczące porównawczej skuteczności indapamidu MR i IR, a także formalne analizy efektywności kosztowej, które pomogą klinicystom zrównoważyć czynniki ekonomiczne i specyficzne dla pacjenta cechy wpływające na rzeczywistą skuteczność, umożliwiając bardziej spersonalizowane przepisywanie formulacji indapamidu.

W podsumowaniu, badanie to dostarcza cennych informacji na temat rzeczywistej skuteczności różnych formulacji indapamidu w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Wykazano znaczny wzrost przepisywania indapamidu IR, ale nie MR, po zmianach w wytycznych NICE w 2011 roku. Nie stwierdzono istotnych różnic w ryzyku zdarzeń sercowo-naczyniowych lub ogólnej śmiertelności u pacjentów z nadciśnieniem rozpoczynających leczenie indapamidem MR lub IR. Jednak analiza wtórna wykazała, że pacjenci, którzy konsekwentnie stosowali indapamid MR, mieli o 0,39% niższe bezwzględne ryzyko (19% niższe ryzyko względne) zdarzeń sercowo-naczyniowych w ciągu pięciu lat niż ci, którzy konsekwentnie stosowali indapamid IR, bez różnicy w śmiertelności ogólnej. Wybór między formulacjami powinien być dostosowany do indywidualnych potrzeb i charakterystyki pacjenta, z uwzględnieniem kwestii adherencji, tolerancji, preferencji oraz kosztów leczenia.

Podsumowanie

Przeprowadzone w Wielkiej Brytanii badanie obserwacyjne na grupie 86 388 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym porównało skuteczność dwóch form indapamidu: o natychmiastowym (IR) i zmodyfikowanym (MR) uwalnianiu. Analiza wykazała znaczący wzrost przepisywania formy IR po 2011 roku, podczas gdy stosowanie MR pozostało na stałym poziomie. W początkowej analizie nie stwierdzono istotnych różnic między obiema formulacjami w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym i śmiertelności. Jednak w przypadku pacjentów konsekwentnie stosujących leczenie, forma MR wykazała o 19% niższe ryzyko względne zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z IR. Szczególne korzyści z formy MR odnotowano u pacjentów bez cukrzycy oraz przyjmujących mniej leków przeciwnadciśnieniowych. Istotnym problemem okazała się niska adherencja – ponad 75% pacjentów przerwało leczenie lub zmieniło formulację w ciągu pierwszych pięciu lat. Wybór między formulacjami powinien uwzględniać indywidualne potrzeby pacjenta, adherencję, tolerancję oraz aspekty ekonomiczne.